國自然熱點│天然產(chǎn)物調(diào)控線粒體自噬在預(yù)防神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用

神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative diseases，NDs）是由于神經(jīng)元及其髓鞘喪失所導(dǎo)致的一種神經(jīng)元功能障礙狀態(tài)，根據(jù)受影響的大腦區(qū)域不同表現(xiàn)出運動功能障礙、認(rèn)知功能下降以及癡呆等臨床癥狀，常見的神經(jīng)退行性疾病包括朊病毒?。≒rion disease）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）、amyotrophic lateral sclerosis，ALS、亨廷頓病（Huntington^,s disease，HD）、路易體癡呆癥（Lewy body dementia，LBD）、額顳葉癡呆（frontotemporal lobar dementia，F(xiàn)TD）等多種疾病。

圖1 常見神經(jīng)退行性疾病及損傷腦區(qū)^[1]

線粒體是機(jī)體中一種重要的細(xì)胞器，它通過細(xì)胞中多種代謝途徑進(jìn)行能量供給，對于維持機(jī)體正常狀態(tài)發(fā)揮重要的生理作用。線粒體自噬是通過自噬體、自噬蛋白等相關(guān)因子，以清除受損線粒體的方式來維持線粒體的功能及細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，是目前研究較為廣泛的一種選擇性自噬過程。在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展過程中，線粒體自噬通常表現(xiàn)出異常狀況，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)受損線粒體過度累積，從而造成更嚴(yán)重的神經(jīng)元損傷、加快神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程^[2]。

圖 2  線粒體自噬過程與機(jī)制^[3]

線粒體外膜上的受體蛋白含有與自噬體中微管相關(guān)蛋白輕鏈3（Light chain 3，LC3）相結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，能夠直接介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。線粒體自噬主要涉及的作用機(jī)制可分為兩種（圖2）：
1）通路介導(dǎo)的線粒體自噬；2）受體介導(dǎo)的線粒體自噬。

清除受損線粒體的最主要方式是 Parkin/PINK1通路介導(dǎo)的線粒體自噬。受體介導(dǎo)的線粒體自噬大多會在特定的條件下發(fā)揮他們的作用，例如FUNDC1會在缺氧的條件下與 LC3發(fā)生相互作用介導(dǎo)線粒體自噬；而促凋亡的NIX則是在紅細(xì)胞成熟期間誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。

大量研究表明，天然產(chǎn)物（如白藜蘆醇、槲皮素、姜黃素、黃芩素 、紅景天苷、鼠尾草酸等）具有調(diào)控線粒體自噬改善神經(jīng)退行性疾病的能力，且呈現(xiàn)出安全低毒、經(jīng)濟(jì)高效等優(yōu)勢。Wang^[4]等研究表明，白藜蘆醇可減輕Aβ 1-42誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，顯著增強(qiáng)吞噬作用，包括增加酸性囊泡細(xì)胞器數(shù)目、LC3-II/LC3-I比值、Parkin 和Beclin-1蛋白的表達(dá)以及LC3和TOMM20在Aβ 1-42處理的PC12細(xì)胞中的共定位（圖3），可能以通過自噬-溶酶體途徑加快清除機(jī)體內(nèi)多余的受損線粒體，緩解Aβ 引起的氧化損傷與線粒體功能障礙。Han^[5]等研究結(jié)果顯示，槲皮素通過上調(diào)線粒體自噬通路蛋白Parkin/PINK1 的表達(dá)，恢復(fù)脂多糖誘導(dǎo)小鼠BV2細(xì)胞和原代小膠質(zhì)細(xì)胞中線粒體自噬水平，減少P62與TOMM20之間的共定位，抑制炎癥因子IL-1β、IL-6和Tnf-α的表達(dá)與NLRP3炎性體的激活，減弱小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與吞噬活性。張盼^[6]研究發(fā)現(xiàn)，低濃度 的姜黃素能夠緩解5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑引起的小鼠認(rèn)知障礙，其通過上調(diào)PARL蛋白，提高PINK1與 Parkin蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生，緩解化療藥物引起的神經(jīng)損傷。但是由于其研究缺少相關(guān)蛋白表達(dá)的檢測數(shù)據(jù)，因此無法對姜黃素影響線粒體自噬的水平給出具體結(jié)論。

圖3 白藜蘆醇促進(jìn)Aβ 1-42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞中線粒體自噬的發(fā)生

雖然目前科研人員發(fā)現(xiàn)了多種天然產(chǎn)物可以調(diào)控線粒體自噬預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，但是仍有較多問題需要深入探究，比如部分研究僅處于體外實驗階段，缺少體內(nèi)實驗和臨床應(yīng)用相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。因此，探尋線粒體自噬在神經(jīng)退行性疾病中的作用方式，開發(fā)具有調(diào)控緩解作用的食源性天然產(chǎn)物藥物很有必要。

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神經(jīng)退行性疾病調(diào)節(jié)天然產(chǎn)物：

神經(jīng)退行性疾病相關(guān)多肽/蛋白/抗體：

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