生物活性小分子在疾病研究中的應用

更新時間：2023-11-01 點擊次數：984

小分子化合物是指分子量小于1000Da（尤其小于500Da），具有生物學活性的化合物。其與細胞因子和蛋白不同，小分子化合物可以透過細胞膜進入細胞，發揮相應的生物學功能。小分子化合物的作用靶點眾多，已廣泛應用于腫瘤學、免疫學、神經生物學、表觀遺傳學、干細胞、類器官、細胞凋亡、離子通道和信號轉導等生命科學諸多重要的研究領域。

小分子化合物主要通過調節其蛋白靶點的活性發揮作用。目前小分子化合物的蛋白靶點主要包括酶、離子通道和受體三大類。

表1 小分子化合物的分類及作用機制

分類	作用機制
酶的抑制劑 (Enzyme Inhibitor)	與酶或蛋白質的活性位點結合，降低酶的催化活性或蛋白質的功能。
離子通道阻滯劑 (Channel Blocker)	阻止離子通道的開放，主要包括電壓門控通道（如 Ca2⁺、K⁺、Na⁺通道等）和配體門控通道（如GABA受體，5-HT受體，Ach受體等）。
受體激動劑&拮抗劑&反向激動劑 (Receptor Agonist, Antagonist, Reverse Agonist)	受體與其配體結合后被活化，將信號傳導下去。受體激動劑與受體結合，起到與配體相同的作用。拮抗劑單獨作用于受體沒有作用，在激動劑存在時，可拮抗激動劑對受體的作用。反向激動劑的作用與激動劑相反。

活性小分子在疾病研究中的應用

案例一：在腫瘤免疫治療研究中，活性小分子Brefeldin A用于阻斷細胞因子的轉運。

在小鼠原代T細胞分離及效應器功能分析的研究中，為了檢測細胞因子干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)和顆粒酶B(GzmB)的分泌，研究人員在細胞收獲前用5μg/mL Brefeldin A處理細胞5h以阻斷細胞因子的轉運。

圖1 WT和cKO CD8⁺T細胞在抗-CD3/CD28(0或2μg/mL)刺激96h，Brefeldin A(5μg/mL)處理5h后產生IFN-γ，TNF，GzmB(n=3)

參考文獻：ERK and USP5 govern PD-1 homeostasis via deubiquitination to modulate tumor immunotherapy[J]. Nature Communications, 2023, 14(1). DOI:10.1038/s41467-023-38605-3.

影響因子(IF)：17.694

案例二：在調節老化腸道動態平衡的研究中，活性小分子Genistein用于小鼠膳食可改善腸道功能障礙。

研究人員使用野生型衰老小鼠和Zmpste24^-^/-早衰小鼠來研究Genistein在哺乳動物衰老腸道的壽命和動態平衡中的作用。他們發現膳食Genistein可增加微生物群衍生的短鏈脂肪酸水平，調節老化腸道的動態平衡，延長健康和壽命。此外，Genistein和腸道微生物群之間的聯系為飲食干預年齡相關的虛弱提供了理論基礎。

圖2 膳食Genistein改善衰老小鼠腸道功能障礙

參考文獻：Dietary genistein increases microbiota-derived short chain fatty acid levels, modulates homeostasis of the aging gut, and extends healthspan and lifespan[J]. Pharmacological Research, 2023. DOI:10.1016/j.phrs.2023.106676.

影響因子(IF)：10.334

案例三：在探究SIRPα 在肺癌生長中的作用時，活性小分子SB203580用于p38 MAPK通路抑制劑

研究人員通過皮下注射Lewis鼠肺癌細胞建立野生型(WT)和Sirpα基因敲除小鼠(KO)肺癌模型。用流式細胞儀分析巨噬細胞和中性粒細胞的表型和吞噬功能。研究表明Sirpα通過SHP-1/p38MAPK/STAT3信號通路減少M1亞型巨噬細胞的吞噬功能。

圖3 缺乏SIRPα通過SHP-1/p38MAPK/STAT3信號通路促進巨噬細胞吞噬功能

參考文獻：Lack of SIRP-alpha reduces lung cancer growth in mice by promoting anti-tumour ability of macrophages and neutrophils[J]. Cell Proliferation. 2022. DOI: 10.1111/cpr.13361.

影響因子(IF)：8.755

活性小分子在疾病研究中具有廣泛的應用前景，它們可以用于藥物發現、藥理學研究、建立疾病模型以及基因和細胞療法等多個領域。通過深入了解活性小分子的特點和功能以及其在疾病研究中的優勢與價值，我們可以更好地認識它們在科學研究中的重要地位，期待活性小分子為科研和疾病治療領域帶來更多的突破！

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