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                造模新方向—CRISPR-Cas9基因編輯類器官模型

                更新時間:2023-09-26      點擊次數(shù):1124

                約翰霍普金斯大學Stephen J Meltzer于2022年11月30日發(fā)表在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE(19.319/Q1)上題為“Generation and multiomic profiling of a TP53/CDKN2A double-knockout gastroesophageal junction organoid model"的文章,TP53和CDKN2A的失活發(fā)生在賁門(GEJ)腫瘤發(fā)生早期,但前期缺少賁門向賁門癌轉化的模型,本研究通過類器官基因編輯相結合,在正常賁門類器官模型上,把TP53/CDKN2A基因雙敲除,模擬了癌癥轉化過程包括代謝和表觀基因組變化,為腫瘤研究及臨床治療缺少合適模型時,提供了新的思路。

                 

                研究項目背景

                 

                TP53和CDKN2A的失活發(fā)生在賁門(GEJ)腫瘤發(fā)生早期。由于缺乏GEJ特異性疾病模型,尚未研究TP53和CDKN2A在GEJ失活的癌癥促進影響。本研究通過野生型原代人GEJ類器官模型和CRISPR-Cas9介導的TP53和CDKN2A雙敲除編輯的轉化GEJ類器官模型。雙基因敲除的GEJ類器官體外形態(tài)表現(xiàn)發(fā)育不良、具有原腫瘤特征以及能夠小鼠體內成瘤。

                 

                脂質組學分析成功篩查到變化較顯著的脂質—血小板活化因子(PTAF)。通過siRNA干擾或抑制劑(WEB2086)抑制PTAF/PTAF受體減弱了TP53/CDKN2A基因敲除類器官的增殖和體內成瘤。TP53/CDKN2A雙重失活破壞了轉錄組和DNA甲基組,特別是FOXM1。FOXM1通過與PTAF受體啟動子結合激活PTAFR轉錄,進一步擴增PTAF-PTAFR途徑。

                 

                研究路線圖:



                 

                研究結果:

                 

                1、人正常賁門類器官的建立和表性特征



                 

                2、TP53/CDKN2A雙基因敲除促進賁門類器官的增殖、增生和腫瘤轉化



                 

                3、脂質組學MALDI-IMS測序:在TP53/CDKN2AKO賁門類器中篩選到PTAF變化較顯著



                 

                4、通過siRNA干擾和抑制劑WEB2086抑制PTAF/PTAF表達,達到抑制TP53/CDKN2AKO賁門類器官增值和小鼠體內成瘤



                 

                5、DNA甲基組和轉錄組測序:篩選到FOX家族在雙敲除腫瘤類器官中低甲基化較顯著的序列之一



                 

                6、ChIP-seq功能驗證:FOXM1與PTAFR啟動子的直接結合,增強GEJ類器官中的PTAFR表達和增殖



                 

                本研究中,通過基因編輯對兩種關鍵的抑癌基因進行敲除,成功誘導賁門類器官向腫瘤方向轉化,構建賁門-賁門癌轉化類器官模型,為腫瘤早期發(fā)生發(fā)展的探索提供了新的方向,也為后續(xù)其他臨床疾病研究提供了造模的新方向,造模的新方向—類器官模型。

                 

                今天講解就到這了,大家如有類器官問題,歡迎公眾號后臺“愛必信生物"留言哦!

                 

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