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                小分子化合物推薦——EGFR

                更新時間:2021-12-22      點擊次數:1505

                EGFR介紹
                EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)也被稱作HER1、ErbB1,是上皮生長因子(EGF)細胞增殖和信號傳導的受體。突變或過表達一般會引發腫瘤。EGFR屬于ErbB受體家族的一種,該家族包括EGFR (ErbB-1),HER2/c-neu(ErbB-2),Her 3(ErbB-3)和Her 4(ErbB-4)。EGFR是一種糖蛋白,屬于酪氨酸激酶型受體,細胞膜貫通,分子量170KDa。
                EGFR基因負責編碼并制造一種稱為表皮生長因子受體的受體蛋白。EGFR受體蛋白是一種跨膜蛋白,其分為三部分:蛋白的一端位于細胞外,一部分位于細胞膜,另一端則位于細胞內。這允許EGFR受體與細胞外的其他蛋白(稱為配體)結合,幫助細胞接收信號并對其環境作出反應。而受體與配體的結合如同鑰匙與鎖,也因此它們都有特定的結合"伙伴"。當EGFR與配體結合時,它會附著于另一個位于附近的EGFR受體并形成復合物(二聚體),從而進入激活狀態,并激活細胞內的信號傳導途徑。


                參與的信號通路
                EGFR受體蛋白是受體酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases, RTKs)家族的成員之一,它 可激活兩個信號通路:參與細胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK途徑(MAPK/ERK通路),以及參與細胞存活的PI3K-AKT-mT0R途徑。RAS-RAF-MEK-ERK途徑負責控制基因轉錄活動和細胞循環周期,而PI3K-AKT-mT0R途徑可激活抗細胞凋亡的信號。因此,EGFR受體蛋白在細胞增生及存活上有看非常重要的作用。

                 
                EGFR參與的信號通路
                (圖片來源于網絡)


                應用
                表皮生長因子受體(EGFR)的生理功能是調節上皮組織的發育和穩態。在病理環境中,主要是在肺癌、乳腺癌和膠質母細胞瘤中,EGFR是腫瘤發生的驅動因素。腫瘤中EGFR的不適當激活主要由基因組位點的擴增和點突變引起,但由于自分泌/旁分泌機制引起的轉錄上調或配體過度產生也有描述。此外,EGFR越來越被認為是腫瘤耐藥的生物標志物,因為它的擴增或二次突變被發現是在藥物壓力下產生的。

                 
                膠質母細胞瘤、肺癌和結直腸癌中EGFR及其突變的研究。

                (A)EGFR和EGF誘導受體激活的示意圖。EGFR胞外區包括結構域I、II、III和IV;以下是跨膜區(TM)、細胞內膜旁結構域(iJM)、酪氨酸激酶結構域(TK)和羧基末端尾(羧基尾)。EGF與受體的結合揭示了二聚基序,并決定了傳遞到細胞質結構域的結構重排,從而在兩個并列的催化結構域之間形成不對稱二聚體。(B) 膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)和結直腸癌中最常見的EGFR突變。在對EGFR阻滯劑耐藥的腫瘤中發現的突變以紅色顯示。在大腸癌中,已在西妥昔單抗治療后進展的患者中鑒定出指示的EGFR突變(Arena等人,2015年、2016年;Montagut等人,2012年;Van Emburgh等人,2016年)。


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