文獻(xiàn)分享—— 焦亡在心血管疾病中的作用

心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬人。
心臟功能是由構(gòu)成心臟的各種細(xì)胞類型和細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡決定的。心血管疾病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死，常伴有細(xì)胞死亡和急慢性炎癥反應(yīng)。Caspase依賴性焦亡的特征是激活導(dǎo)致NOD樣受體的通路，特別是NLRP3炎癥小體及其下游效應(yīng)炎癥因子白細(xì)胞介素(IL) 1β和IL - 18。
一篇發(fā)表在Cell Proliferation的一篇綜述文章詳細(xì)介紹了焦亡在心血管疾病中的作用。

細(xì)胞死亡(CD)是維持組織穩(wěn)態(tài)和基本生物學(xué)功能的關(guān)鍵，其變化在疾病病理中具有重要意義。不同形式的細(xì)胞死亡及其生物學(xué)特性如下表

細(xì)胞焦亡是一種程序性細(xì)胞死亡(PCD)，伴有炎癥反應(yīng)PCD是指由基因控制的細(xì)胞自主有序死亡，以維持穩(wěn)態(tài)。相比之下，非PCD (NPCD)主要是指細(xì)胞壞死，它涉及細(xì)胞在暴露于環(huán)境中的物理或化學(xué)刺激時(shí)的被動(dòng)死亡PCD可以被細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑阻斷，而NPCD不能焦亡是由多種病理刺激引起的，如氧化應(yīng)激、高血糖(HG)、炎癥等，是控制微生物感染的關(guān)鍵。目前可見單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、VSMCs、血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)、CMs、CFs等多種細(xì)胞發(fā)生焦亡。

介導(dǎo)焦亡的多種途徑

多種因素可激活炎性小體引起焦亡。(1)高脂血癥/高血糖等非病原體刺激因子通過危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(DAMPs)激活NLRP3炎癥小體。NLRP3通過N端PYD結(jié)構(gòu)域與ASC相互作用，然后招募caspase - 1，促進(jìn)IL - 1β和IL - 18的成熟和釋放。(2)病原體刺激的prr TLR4激活NF - κB，導(dǎo)致NLRP3的轉(zhuǎn)錄和翻譯，進(jìn)而引發(fā)焦亡。(3) AIM2炎癥小體可通過其HIN200結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合雙鏈DNA (dsDNA)。dsDNA的結(jié)合，導(dǎo)致AIM2寡聚，并通過PYD - PYD相互作用募集適配器ASC。一旦被激活，炎癥小體作為平臺(tái)來觸發(fā)caspase‐1的表達(dá)，隨后釋放細(xì)胞因子和焦亡。(4)當(dāng)pyrin被激活后，pyrin會(huì)對(duì)感染引起的胞質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂做出反應(yīng)，隨后RhoA GTPase失活導(dǎo)致pyrin激活、炎癥小體組裝和焦吞細(xì)胞死亡。(5)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的吞噬顆粒或活病原體導(dǎo)致溶酶體破裂，釋放組織蛋白酶B (CSTB)，促進(jìn)NLRP3與ASC的相互作用，從而誘導(dǎo)焦亡。(6)脂肪因子內(nèi)臟脂肪素通過一種未知的途徑激活NLRP3炎癥小體，從而直接或間接地觸發(fā)炎癥小體的激活，特別是在肥胖相關(guān)疾病中。

動(dòng)脈粥樣硬化中的血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡

心血管病VECs和VSMCs細(xì)胞焦亡的主要分子通路示意圖

高脂血癥/高血糖導(dǎo)致線粒體功能障礙(MDF)誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧(ROS)，從而導(dǎo)致NF - κB活化和硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)過表達(dá)。NF‐kb激活的NLRP3炎癥小體和IL‐18和IL‐1β的成熟促進(jìn)炎癥反應(yīng)。活化的caspase‐1可以裂解GSDMD并形成GSDMD‐N結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域寡聚產(chǎn)生膜孔，從而破壞滲透電位，導(dǎo)致細(xì)胞膨脹并最終溶解。

動(dòng)脈粥樣硬化中的單核/巨噬細(xì)胞焦亡

巨噬細(xì)胞通過CD36受體內(nèi)化氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇晶體聚集在大的吞噬溶酶體室中。膽固醇晶體可以通過溶酶體損傷激活NLRP3炎癥小體。oxLDL也可通過TLRs/NF‐κB通路激活NLRP3炎癥小體。激活的NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)成熟IL - 1β和IL - 18的釋放，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和焦亡。

干擾焦亡改善心血管病的藥物應(yīng)用

白藜蘆醇(RSV) 通過抑制TXNIP和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路的磷酸化來抑制NLRP3炎癥小體的活化，從而減輕DCM。
低劑量(≤50mg /kg) 芥子酸(SA)可以通過下調(diào)lncRNA‐MALAT1的表達(dá)、抑制NLRP3炎性小體的激活和抑制巨噬細(xì)胞的焦亡來抑制糖尿病模型小鼠中的As。小劑量的SA也可以降低內(nèi)皮素‐1和IL‐1β的水平。在巨噬細(xì)胞中，HG和oxLDL對(duì)MALAT1和1 μmol SA的抑制作用相似。
曲美他嗪(TMZ)是一種抗缺血藥物，可顯著減少細(xì)胞內(nèi)酸中毒和細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)線粒體功能和心肌。
褪黑激素(N -乙酰- 5 -甲氧基色胺)，是一種主要在松果體中合成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，參與睡眠-覺醒調(diào)節(jié)并參與許多疾病，包括心血管疾病褪黑素是一種具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的強(qiáng)效抗氧化劑。還可以預(yù)防oxLDL治療的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HAECs)的焦亡。

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