文獻分享—— 焦亡在心血管疾病中的作用

心腦血管疾病是一種嚴重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點，據(jù)統(tǒng)計每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達1500萬人。
心臟功能是由構(gòu)成心臟的各種細胞類型和細胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡決定的。心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化和心肌梗死，常伴有細胞死亡和急慢性炎癥反應(yīng)。Caspase依賴性焦亡的特征是激活導(dǎo)致NOD樣受體的通路，特別是NLRP3炎癥小體及其下游效應(yīng)炎癥因子白細胞介素(IL) 1β和IL - 18。
一篇發(fā)表在Cell Proliferation的一篇綜述文章詳細介紹了焦亡在心血管疾病中的作用。

細胞死亡(CD)是維持組織穩(wěn)態(tài)和基本生物學(xué)功能的關(guān)鍵，其變化在疾病病理中具有重要意義。不同形式的細胞死亡及其生物學(xué)特性如下表

細胞焦亡是一種程序性細胞死亡(PCD)，伴有炎癥反應(yīng)PCD是指由基因控制的細胞自主有序死亡，以維持穩(wěn)態(tài)。相比之下，非PCD (NPCD)主要是指細胞壞死，它涉及細胞在暴露于環(huán)境中的物理或化學(xué)刺激時的被動死亡PCD可以被細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑阻斷，而NPCD不能焦亡是由多種病理刺激引起的，如氧化應(yīng)激、高血糖(HG)、炎癥等，是控制微生物感染的關(guān)鍵。目前可見單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、VSMCs、血管內(nèi)皮細胞(VECs)、CMs、CFs等多種細胞發(fā)生焦亡。

介導(dǎo)焦亡的多種途徑

多種因素可激活炎性小體引起焦亡。(1)高脂血癥/高血糖等非病原體刺激因子通過危險相關(guān)分子模式(DAMPs)激活NLRP3炎癥小體。NLRP3通過N端PYD結(jié)構(gòu)域與ASC相互作用，然后招募caspase - 1，促進IL - 1β和IL - 18的成熟和釋放。(2)病原體刺激的prr TLR4激活NF - κB，導(dǎo)致NLRP3的轉(zhuǎn)錄和翻譯，進而引發(fā)焦亡。(3) AIM2炎癥小體可通過其HIN200結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合雙鏈DNA (dsDNA)。dsDNA的結(jié)合，導(dǎo)致AIM2寡聚，并通過PYD - PYD相互作用募集適配器ASC。一旦被激活，炎癥小體作為平臺來觸發(fā)caspase‐1的表達，隨后釋放細胞因子和焦亡。(4)當pyrin被激活后，pyrin會對感染引起的胞質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂做出反應(yīng)，隨后RhoA GTPase失活導(dǎo)致pyrin激活、炎癥小體組裝和焦吞細胞死亡。(5)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的吞噬顆粒或活病原體導(dǎo)致溶酶體破裂，釋放組織蛋白酶B (CSTB)，促進NLRP3與ASC的相互作用，從而誘導(dǎo)焦亡。(6)脂肪因子內(nèi)臟脂肪素通過一種未知的途徑激活NLRP3炎癥小體，從而直接或間接地觸發(fā)炎癥小體的激活，特別是在肥胖相關(guān)疾病中。

動脈粥樣硬化中的血管內(nèi)皮細胞焦亡

心血管病VECs和VSMCs細胞焦亡的主要分子通路示意圖

高脂血癥/高血糖導(dǎo)致線粒體功能障礙(MDF)誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧(ROS)，從而導(dǎo)致NF - κB活化和硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)過表達。NF‐kb激活的NLRP3炎癥小體和IL‐18和IL‐1β的成熟促進炎癥反應(yīng)。活化的caspase‐1可以裂解GSDMD并形成GSDMD‐N結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域寡聚產(chǎn)生膜孔，從而破壞滲透電位，導(dǎo)致細胞膨脹并最終溶解。

動脈粥樣硬化中的單核/巨噬細胞焦亡

巨噬細胞通過CD36受體內(nèi)化氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，導(dǎo)致細胞內(nèi)膽固醇晶體聚集在大的吞噬溶酶體室中。膽固醇晶體可以通過溶酶體損傷激活NLRP3炎癥小體。oxLDL也可通過TLRs/NF‐κB通路激活NLRP3炎癥小體。激活的NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)成熟IL - 1β和IL - 18的釋放，進一步導(dǎo)致炎癥細胞浸潤和焦亡。

干擾焦亡改善心血管病的藥物應(yīng)用

白藜蘆醇(RSV) 通過抑制TXNIP和絲裂原活化蛋白激酶信號通路的磷酸化來抑制NLRP3炎癥小體的活化，從而減輕DCM。
低劑量(≤50mg /kg) 芥子酸(SA)可以通過下調(diào)lncRNA‐MALAT1的表達、抑制NLRP3炎性小體的激活和抑制巨噬細胞的焦亡來抑制糖尿病模型小鼠中的As。小劑量的SA也可以降低內(nèi)皮素‐1和IL‐1β的水平。在巨噬細胞中，HG和oxLDL對MALAT1和1 μmol SA的抑制作用相似。
曲美他嗪(TMZ)是一種抗缺血藥物，可顯著減少細胞內(nèi)酸中毒和細胞凋亡，從而保護線粒體功能和心肌。
褪黑激素(N -乙酰- 5 -甲氧基色胺)，是一種主要在松果體中合成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，參與睡眠-覺醒調(diào)節(jié)并參與許多疾病，包括心血管疾病褪黑素是一種具有抗動脈粥樣硬化作用的強效抗氧化劑。還可以預(yù)防oxLDL治療的人主動脈內(nèi)皮細胞(HAECs)的焦亡。

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