Absin通路抑制劑系列——DNA甲基化

【DNA甲基化】

DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶（MTase）催化下，在DNA腺嘌呤或胞嘧啶堿基上加一個甲基，是細菌復制后DNA修飾機制中研究多的一種。迄今為止發現的三種核苷酸甲基化形式是：N6甲基腺嘌呤（m6A）、N4甲基胞嘧啶（m4C）和5-甲基胞嘧啶（m5C）。 DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，抑制基因表達。DNA甲基化主要由DNA甲基轉移酶家族（DNMTs）引起，包括DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。傳統上，DNMT1作為主要的維持甲基轉移酶來保持基因組中已建立的DNA甲基化，而DNMT3a和DNMT3b屬于從頭甲基轉移酶，可可逆地甲基化非甲基化DNA。DNA甲基化通過多種機制抑制基因轉錄，包括物理上阻斷轉錄因子的結合和/或作為轉錄抑制因子/輔抑制因子的對接位點發揮作用。 在胚胎發育的表觀遺傳轉錄調控中，DNA甲基化模式是由DNA甲基轉移酶Dnmt3a和Dnmt3b從頭甲基化決定的。

【DNA 甲基化的寫入蛋白】

DNA 甲基化的寫入蛋白稱為 DNA 甲基轉移酶 (DNMT)。DNMT1 是 DNA 甲基轉移酶 (DNMT) 寫入蛋白家族的一員，它在增殖細胞中表達，負責在 DNA 復制期間以一種新型子代 DNA 鏈形式復制甲基化模式。雖然在成年體細胞組織中的表達降低，但甲基化在早期胚胎發育過程中較明顯，且被認為是由基因組核小體缺失區域的寫入蛋白 DNMT3A 和 DNMT3B 執行。DNMT3L 幫助靶向和調控 DNMT3A/3B 功能，并在重新甲基化中發揮作用。DNMT3L 是 DNMT3A/B 的一個非催化同源物，可幫助它們結合靶標 DNA。PCNA、UHRF1、DMAP1、DNMT3L 和組蛋白脫乙酰酶 (HDAC) 等其他蛋白可用于靶向 DNMT 蛋白至相應基因組區域，調控其甲基轉移酶活性，并使其他表觀遺傳標記與 DNA 甲基化保持協調。

通常，與其余基因組相比，正常細胞中的 CpG 島（胞嘧啶-鳥嘌呤核苷酸以頻率 >50% 的串聯形式出現的區域）會被去甲基化。但抑癌基因啟動子區域內癌細胞的 CpG 島會被 DNMT 去甲基化，DNMT 通常在癌細胞中過表達，從而通過減弱腫瘤抑制來增加腫瘤發生。CpG 島過甲基化會破壞 CTCF 蛋白的結合，從而導致關鍵絕緣子區域丟失以及隨后的癌基因激活。DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B 在許多癌細胞中過表達，包括急性和慢性髓細胞性白血病以及結腸癌、乳腺癌和胃癌。DNA 基因體和基因間區的低甲基化還與癌癥發作有關，并且可能導致癌癥發作。

DNA甲基化通路示意圖 

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