脂多糖LPS——針對革蘭陰性菌的藥物靶標

脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是所有革蘭陰性細菌外膜的主要組成部分,維持了細菌的結構完整性,并保護細菌膜免受某些化學物質的攻擊。LPS被稱為內毒素,是革蘭陰性菌主要致病成分,可引起強烈免疫反應,導致幾乎所有的真核細胞發生形態、代謝和基因表達變化,刺激宿主細胞因子失控性表達,發生嚴重感染。敗血癥就是由LPS引發的重要疾病之一,敗血癥發作時,患者體內LPS濃度將極大提高,以至于身體出現災難性的炎癥反應。大量實驗證實,LPS、LPS結合蛋白(lipopo-lysaccharide-bindingprotein,LBP)和LPS受體系統參與了炎癥反應的病理生理過,且LBP/LPS受體是體內增敏LPS細胞效應的重要系統。本文將LPS及LPS介導的信號通路中主要相關蛋白及受體的研究現狀作一概述。
 

革蘭陰性細菌 LPS由三部分組成,是 O-特異多糖(O-Antigen),由長度特定的重復單位首尾相連形成不同聚合度的聚合物,因細菌不同而存在差異,且通常具有良好的抗原性,又稱之為“O-抗原”；是核心多糖,由庚糖、半乳糖、２-酮基-3-脫氧辛酸 (KDO)組成,所有革蘭陰性菌都含有這種(在細菌種間略有差異)組分；是類脂 A(lipidA),所有 革 蘭陰性菌的類 脂 A 結 構 基 本 相 似,也 是 其 產 生“毒 性”的物質基礎。對缺乏 O-特異多糖僅由類脂 A 與核心多糖組成的LPS稱為粗糙型LPS,即Rough-LPS(R-LPS),相 反 含 有 一 定 數 量 O-特 異 多 糖 的 LPS 稱 為 光 滑 型 LPS,即 Smooth-LPS(Ｓ-LPS)。 e.colilll來源的LPS對人巨噬細胞會產生不同 的效應,表現在 R-LPS和Ｓ-LPS具有不同的生物學 活性；在體外,R-LPS激活人巨噬細胞先天性免疫應答更占優勢。

類脂 A 是 LPS的疏水性基團,可以將親水性的 核心多糖和 O-抗原黏附在革蘭陰性細菌外表面構 成完整的細胞外膜。另外,類脂 A 也是 LPS的活性 成分,其結構在同一細菌的不同菌株之間比較保守。 同時,類脂 A 的 結 構 也 富 于 多 樣 性,在 不 同 種 類 的 細菌中,類脂 A 結構在細節上會有所不同。類脂 A 基本組成單位是以1'-6糖苷鍵相聯的 D-葡萄糖胺雙糖,其中一個糖基的５位上連著核心寡糖,兩個糖 基的１和４位上的羥基被磷酸取代,其 他位置上的羥基和胺基都被脂肪酸取代。類脂A結構的修飾 主要包括脂肪酸鏈和磷 酸基團的修飾。除此之外, 類脂A的形態也與 LPS的生物學活性相關,Netea等提出,類 脂A圓錐形構象比圓柱形更具活性。 Li等的實驗結果表明,類脂 A 酰化水平越低其對細胞膜的穿透能力更強,酰化程度也影響 LPS誘導的細胞因子水平。

大量研究表明,由 LPS所介導信號通路中的主要相關蛋白有LBP、白細胞分化抗原14(clusterofdifferentiationantigen14,CD14)、髓樣 分 化 因 子２ (myeloiddiffeRentiAtionfActoR2,MD-2)、Toll樣受 體４(Toll-likeReceptoR4,TLR4)等。其中,LBP為 急相蛋白,能將 LPS轉運到 CD14并形成三元復合 物；CD14作為 LPS/LBP 復合物受體,介導LPS性細胞反應,且 CD14還能調控TLR4依賴性的LPS內吞作用；MD-2為分泌型糖蛋白,是 LPS 激活 TLR4受體的細胞外銜接蛋白；TLR4受體屬Ｉ型跨膜蛋白,與 MD-2組成 LPS受體復合物完 成 LPS信號轉導。另外,近年來有研究者提出細 胞質內也存在LPS受體,LPS與細胞內受體的結合 可激活炎性酶 Capase-11,進而啟動巨噬細胞中的自我毀滅程序。

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